Odkrywanie tajników śmierci komórki w poszukiwaniu leku na mukowiscydozę

Ciało ludzkie to skomplikowany system, zbudowany z bilionów komórek. Zdrowe komórki są zdolne do dzielenia się i umierania, a czas ich życia jest precyzyjnie zdefiniowany i kontrolowany przez organizm za pomocą tzw. regulowanej śmierci komórki. Te wysoko wyspecjalizowane procesy pełnią kluczową rolę w utrzymaniu stabilnych warunków w organizmie, umożliwiając eliminację komórek, które przestały być potrzebne lub mogą stwarzać zagrożenie dla organizmu. Bywa jednak, że procesy te ulegają zakłóceniom i wtedy komórki zaczynają się dzielić w sposób niekontrolowany wywołując nowotwory.

Tworzenie modelu przestrzennego potencjalnego leku, który jest modelowany w komputerze w symulacjach, fot. Studio AiR Bros, Toruń
W 2012 roku środowisko naukowe zostało poruszone przez zaproponowaną koncepcję nowej formy regulowanej śmierci komórki, która charakteryzuje się powstawaniem i gromadzeniem tzw. nadtlenków lipidów, powodujących rozległe uszkodzenia błon czy dysfunkcje innych białek. Proces ten nazwano ferroptozą. Jest on wykorzystywany do usuwania zbędnych lub potencjalnie niebezpiecznych komórek. Jednakże został on również zidentyfikowany jako mechanizm śmierci komórek w chorobach Parkinsona, Alzheimera oraz w sepsie i może przyczyniać się do degradacji tkanki w urazach mózgu, chorobach nerek i astmie. Dodatkowo, zainicjowanie ferroptozy stanowi obiecującą metodę w strategii leczenia nowotworów opornych na obecne metody leczenia.

Co ciekawe badania naukowe wskazują również na fakt, że mechanizm ferroptozy może zostać przejęty i użyty w sposób destrukcyjny przez bakterie P. aeruginosa w patologii zapalenia płuc i mukowiscydozy. Ta konkretna bakteria jest uważana przez Światową Organizację Zdrowia za patogen o dużym znaczeniu medycznym przez wzgląd na jej zdolność do infekowania i oporność na leki, która doprowadza do długotrwałych i przewlekłych infekcji dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów z mukowiscydozą. Osoby te cierpią, ponieważ obecnie istnieje tylko możliwość zminimalizowania objawów infekcji, ale nie ma skutecznej długoterminowej profilaktyki tego stanu. Celem projektu jest odpowiedzenie na pytanie jak złagodzić ten problem i rozwiązać zagadki związane z mechanizmem ferroptozy inicjowanym przez P. aeruginosa u ludzi w celu poprawy jakości życia osób z mukowiscydozą i innymi chorobami związanymi z P. aeruginosa.

dr hab. Karolina Mikulska-Rumińska, prof. UMK, fot. Studio AiR Bros, Toruń
W projekcie wykorzystujemy metody obliczeniowe, takie jak dynamika molekularna i symulacje dokowania molekularnego, wraz z elementami bioinformatyki i programowania, aby odkryć mechanizmy, które są wykorzystywane do inicjowania ferroptozy przez bakterie P. aeruginosa w komórkach ludzkich, aby ostatecznie dostarczyć nowe związki chemiczne, które posłużą jako środek do stworzenia potencjalnych leków w patologii zapalenia płuc i mukowiscydozy. W trakcie realizacji projektu planujemy stworzyć nowe narzędzie komputerowe, które będzie dostępne dla innych naukowców w programie ProDy (pakiet Pythona), z którego naukowcy korzystają już od 2011 roku. Wyniki modelowania, w tym potencjalne inhibitory, będą testowane w eksperymentach biochemicznych przeprowadzanych przez współpracowników projektu.

Realizacja projektu, opartego głównie o najnowocześniejsze metody modelowania biocząsteczek, przybliży nas do głębszego zrozumienia podstawowego procesu jakim jest ferroptoza. To może pomóc w opracowaniu nowych metod interwencji w przypadku długotrwałych infekcji pacjentów z mukowiscydozą i innymi chorobami związanymi z P. aeruginosa.